Анжелик таблетки покрытые пленочной оболочкой 28

Рецептурный препарат
Анжелик таблетки покрытые пленочной оболочкой 28

Анжелик таблетки покрытые пленочной оболочкой 28

Производитель: Байер
Есть в наличии на выбранной аптеке
1716.9
Все товары в заказе резирвируются на 24 часа, после этого заказ автоматически отменяется
Источник:  РЛС

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
активное вещество: 
дроспиренон2 мг
эстрадиола гемигидрат1 мг
(в пересчете на эстрадиол) 
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат — 48,2 мг; крахмал кукурузный — 14,4 мг; крахмал кукурузный прежелатинизированный — 9,6 мг; повидон К25 — 4 мг; магния стеарат — 0,8 мг; гипромеллоза — 1,0112 мг; макрогол 6000 — 0,2024 мг; тальк — 0,2024 мг, титана диоксид — 0,5438 мг; краситель железа оксид красный — 0,0402 мг 

Описание лекарственной формы

Круглые, двояковыпуклые, серо-розоватые таблетки, покрытые оболочкой с тиснением DL в правильном шестиугольнике на одной стороне.

Фармакокинетика

Дроспиренон

Абсорбция. После приема внутрь дроспиренон быстро и почти полностью абсорбируется. Как указано в приведенной ниже таблице, Cmax вещества в плазме крови достигаются приблизительно через 1 ч после одно- и многократного приема препарата Анжелик. Фармакокинетические характеристики дроспиренона зависят от полученной дозы в пределах 0,25–4 мг. Биодоступность составляет 76–85% и не зависит от приема пищи (при сравнении с приемом на голодный желудок).

Таблица 2

\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
Фармакокинетический параметр1 мг эстрадиола/2 мг дроспиренона
Cmax, однократная доза (ОД), нг/мл21,9
Cmax, равновесное состояние (РС), нг/мл35,9
AUC0–24 ОД, нг/мл161
AUC0–24 РС, нг/мл408

Распределение. После приема внутрь концентрация дроспиренона в плазме крови снижается на протяжении двух фаз со средним конечным T1/2 продолжительностью около 35–39 ч. Дроспиренон связывается с сывороточным альбумином, не связывается с ГСПГ и глобулином, связывающим кортикоиды (ГСК). В виде свободного гормона в плазме крови присутствуют только 3–5% общей концентрации дроспиренона. Средний кажущийся Vd дроспиренона составляет 3,7–4,2 л/кг.

Метаболизм. После приема внутрь дроспиренон в значительной мере метаболизируется. Основными метаболитами в плазме являются кислотная форма дроспиренона, получаемая вследствие раскрытия лактонного кольца, а также 4,5-дигидро-дроспиренон-3-сульфат, образующийся в процессе восстановления и сульфатирования. Дроспиренон подвержен оксидативному метаболизму в присутствии изофермента CYP3A4.

Элиминация. Полный клиренс дроспиренона из сыворотки составляет 1,2–1,5 мл/мин/кг. Лишь очень незначительные количества дроспиренона выводятся в неизменном виде. Метаболиты дроспиренона выводятся почками и через кишечник в соотношении 1,4:1,2. T1/2 метаболитов почками и через кишечник составляет около 40 ч.

Css. Максимальные Css дроспиренона в плазме крови, достигающиеся в ходе многократного ежедневного приема препарата Анжелик, указаны в представленной выше таблице 2. Css достигается примерно через 10 дней ежедневного приема препарата Анжелик. Вследствие длительного T1/2 дроспиренона Css в 2–3 раза превышает концентрацию после однократного приема.

Эстрадиол

Абсорбция. После приема внутрь быстро и полностью абсорбируется. В ходе абсорбции и первого прохождения через печень эстрадиол в значительной степени метаболизируется, что сокращает абсолютную биодоступность эстрогена после перорального приема приблизительно до 5% полученной дозы. Cmax (около 16 или 22 пг/мл) достигалась через 2–8 ч после однократного перорального приема 0,5 или 1 мг эстрадиола соответственно. Прием пищи не влияет на биодоступность эстрадиола (по сравнению с приемом на голодный желудок).

Распределение. При приеме внутрь препарата Анжелик наблюдается постепенное изменение концентрации эстрадиола в плазме крови в течение 24 ч. Из-за циркуляции эстрогенсульфатов и глюкуронидов в широком диапазоне с одной стороны и кишечно-печеночной рециркуляции с другой, T1/2 эстрадиола представляет собой сложный параметр, который зависит от всех этих процессов и составляет 13–20 ч после приема внутрь. Эстрадиол связывается неспецифически с альбумином и специфически с ГСПГ. Свободная фракция эстрадиола в сыворотке составляет примерно 1–2%, а фракция вещества, связанного ГСПГ, находится в пределах 40–45%. После приема внутрь эстрадиол индуцирует образование ГСПГ, который влияет на распределение сывороточных белков, вызывая увеличение ГСПГ-связанной фракции и уменьшение альбуминсвязанной и несвязанной фракции, указывая на нелинейность фармакокинетики эстрадиола после приема препарата Анжелик. Кажущийся Vd эстрадиола после однократного в/в введения составляет около 1 л/кг.

Метаболизм. Эстрадиол быстро метаболизируется, при этом кроме эстрона и эстрона сульфата образуется большое количество других метаболитов и конъюгатов. В качестве фармакологически активных метаболитов эстрадиола известны эстрон и эстриол. В значительных концентрациях в плазме крови определялся только эстрон. Содержание эстрона в плазме приблизительно в 6 раз превышает концентрацию эстрадиола. Концентрации конъюгатов эстрона в плазме крови приблизительно в 26 раз выше, чем соответствующие концентрации свободного эстрона.

Элиминация. Клиренс эстрадиола из сыворотки — около 30 мл/мин/кг. Метаболиты эстрадиола выводятся почками и через кишечник с T1/2, равным приблизительно 24 ч.

Css. При ежедневном применении внутрь препарата Анжелик Css эстрадиола достигается через 5 дней. Концентрация эстрадиола в плазме увеличивается приблизительно в 2 раза. При 24-часовом интервале дозирования средние Css эстрадиола в плазме колеблются в пределах 20–43 пг/мл после приема препарата, содержащего 1 мг эстрадиола.

Особые популяции

Нарушения функции печени. Фармакокинетика однократного перорального приема 3 мг дроспиренона в сочетании с 1 мг эстрадиола оценивалась у 10 пациенток женского пола с умеренным нарушением функции печени (класс B по классификации Чайлд-Пью) и у 10 здоровых участниц, отобранных по возрасту, массе тела и курению в анамнезе. Средние профили концентрация-время в плазме для дроспиренона были сопоставимы между обеими группами женщин в фазу абсорбции/распределения со схожими показателями Cmax и Tmax, что позволяет сделать вывод о том, что нарушения функции печени не влияют на степень абсорбции. Средний T1/2 в конечной фазе был дольше примерно в 1,8 раза, а системное воздействие увеличилось в 2 раза, что соответствует примерно 50% снижению кажущегося перорального клиренса (Cl/f) у добровольцев с умеренной степенью тяжести нарушения функции печени по сравнению с участниками с нормальной функцией печени. Наблюдаемое снижение клиренса дроспиренона у добровольцев с нарушениями функции печени умеренной степени тяжести по сравнению с добровольцами с нормальной функцией печени не обусловило существенной разницы в концентрациях калия в плазме между двумя группами добровольцев. Даже при наличии сахарного диабета в анамнезе и сопутствующей терапии спиронолактоном (два фактора, обуславливающие предрасположенность пациенток к развитию гиперкалиемии) увеличение сывороточных концентраций калия свыше верхнего предела допустимых показателей не наблюдалось. На основании этого можно сделать вывод, что дроспиренон хорошо переносится пациентками с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени тяжести (класс B по классификации Чайлд-Пью).

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику дроспиренона (3 мг ежедневного приема в течение 14 дней) оценивалось у пациенток с нормальной функцией почек и нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести. По достижении Css концентрации дроспиренона в плазме в группе пациенток с легким нарушением функции почек (Cl креатинина — 50–80 мл/мин) были сопоставимы с таковыми в группе пациенток с нормальной функцией почек (Cl креатинина — >80 мл/мин). Концентрации дроспиренона в плазме в среднем были на 37% выше в группе участников с умеренной степенью тяжести нарушения функции почек (Cl креатинина — 30–50 мл/мин) по сравнению с участниками с нормальной функцией почек. Результаты линейно-регрессионного анализа показателей AUC0–24 дроспиренона в отношении Cl креатинина выявили 3,5% повышение на фоне снижения Cl креатинина на 10 мл/мин. Небольшое повышение не считается клинически значимым.

Этническая принадлежность. Влияние фактора этнической принадлежности на фармакокинетику дроспиренона (1–6 мг) и этинилэстрадиола (0,02 мг) оценивалось у молодых и здоровых пациенток из Европы и Японии после однократного и многократного ежедневного перорального применения. По результатам оценки, был сделан вывод о том, что этнические различия между жительницами Европы и Японии не оказывают клинически значимого влияния на фармакокинетику дроспиренона и этинилэстрадиола.

Фармакодинамика

Препарат Анжелик содержит 17β-эстрадиол, химически и биологически идентичный эндогенному эстрадиолу человека, и синтетический прогестаген, дроспиренон.

17β-эстрадиол обеспечивает замещение эстрогенов в женском организме во время и после наступления менопаузы. Добавление дроспиренона обеспечивает контроль над кровотечениями и предотвращает развитие обусловленной эстрогенами гиперплазии эндометрия.

Эффекты дроспиренона

Прогестагенная активность. Дроспиренон оказывает сходные с естественным прогестероном фармакодинамические воздействия.

Прогестагенная активность. Дроспиренон является мощным прогестагеном с центральным ингибирующим действием на гипоталамус-гипофизарно-яичниковую ось. У женщин репродуктивного возраста дроспиренон оказывает контрацептивное действие. При введении дроспиренона в виде монопрепарата овуляция подавляется. Пороговая доза дроспиренона для подавления овуляции составляет 2 мг/сут. Полная трансформация подвергшегося ранее воздействию эстрогенов эндометрия происходит после приема дозы 4–6 мг/сут в течениие 10 дней (40–60 мг на цикл).

Непрерывная ЗГТ препаратом Анжелик позволяет избежать регулярных кровотечений отмены, которые наблюдаются при циклической или фазовой ЗГТ. В течение первых месяцев лечения кровотечения и мажущие выделения достаточно часто встречаются, но с течением времени их частота снижается. Во время приема препарата Анжелик процент случаев аменореи быстро возрастает до 81% уже на 6-м цикле, затем до 86% — на 12-м цикле и до 91% — на 24-м цикле.

Комбинация действующих веществ препарата Анжелик эффективно препятствует развитию вызванной эстрогенами гиперплазии эндометрия. После 12 мес терапии препаратом Анжелик у 71–77% женщин отмечалась атрофия эндометрия.

Антиминералокортикоидная активность. Дроспиренон обладает способностью к конкурентному антагонизму с альдостероном. Гипотензивное действие наиболее выражено у женщин с повышенным АД при повышении доз дроспиренона. После 8 нед терапии препаратом Анжелик у пациенток с повышенным АД показатели сАД/дАД заметно снизились (снижение на 12 и 9 мм рт.ст. по сравнению с исходными показателями, по сравнению с плацебо — на 3/4 мм рт.ст.; при оценке 24-часовых амбулаторных показателей АД по сравнению с исходными показателями отмечено снижение на 5/3 мм рт.ст.; по сравнению с плацебо — на 3/2 мм рт.ст.). Действие препарата становится заметным через 2 нед, в то время как максимальный эффект достигается в течение 6 нед после начала терапии.

Таблица 1

Приведенные средние значения изменений сАД/дАД по сравнению с исходными показателями 

\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t\t
\t\t

Показатели

1 мг эстрадиола/2 мг дроспиренона на 8 нед
Обычные24-часовые амбулаторные показатели АД (АПАД)
Изменение относительно исходных показателей, мм. рт.ст.−12/−9−5/−3
Наблюдаемое сокращение, скорректированное с учетом эффекта плацебо, мм. рт.ст.−3/−4−3/−2

Не ожидается соответствующих изменений АД у женщин с нормальным АД. При проведении клинических исследований препарата, содержащего комбинацию эстрадиола с дроспиреноном, средняя масса тела пациенток снижалась в течение 12 мес лечения на 1,1–1,2 кг, тогда как у пациенток, получающих монотерапию эстрадиолом, отмечалось увеличение массы тела на 0,5 кг.

Женщины, которые в рамках клинического исследования получали дроспиренон дополнительно к эстрадиолу, реже отмечали периферические отеки, чем женщины, принимавшие только эстрадиол.

У пациенток со стенокардией через 6 нед терапии препаратом Анжелик (содержащим 1 мг эстрадиола и 2 мг дроспиренона) улучшается адаптация коронарного резерва кровотока в ответ на стресс (относительное изменение +14% по сравнению с −15% в группе плацебо).

Антиандрогенная активность. Как и натуральный прогестерон, дроспиренон обладает антиандрогенными свойствами.

Влияние на углеводный обмен. Дроспиренон не обладает ни глюкокортикоидной, ни антиглюкокортикоидной активностью и не оказывает влияния на толерантность к глюкозе и инсулинорезистентность. При применении препарата Анжелик толерантность к глюкозе не нарушается.

Эффекты эстрадиола

Угасание функции яичников, сопровождающееся уменьшением выработки эстрогенов и прогестагенов в организме, предопределяет климактерический синдром, характеризующийся вазомоторными и органическими симптомами. Для устранения этих нарушений назначается ЗГТ.

Из всех натуральных эстрогенов эстрадиол является наиболее активным и обладает наибольшей аффинностью (сила связывания) по отношению к эстрогеновым рецепторам. Органы-мишени для эстрогенов включают в себя, в частности, матку, гипоталамус, гипофиз, влагалище, молочные железы, кости (а именно клетки остеокласты).

Среди других эффектов эстрогенов следует отметить снижение концентраций инсулина и глюкозы в крови, местные вазоактивные эффекты, опосредованные рецепторами, а также независимое от рецепторов влияние на гладкомышечные клетки сосудов. Рецепторы эстрогенов были выявлены в сердце и коронарных артериях.

Пероральный прием натуральных эстрогенов имеет преимущества в случаях гиперхолестеринемии благодаря более благоприятному влиянию на метаболизм липидов в печени.

После одного года терапии препаратом, содержащим эстрадиол и дроспиренон, средние показатели изменений концентрации Хс-ЛПВП были незначительными. При приеме препарата, содержащего в дополнение к эстрадиолу 2 мг дроспиренона, концентрация Хc-ЛПВП снижалась на 1,6%, а концентрация Хc-ЛПНП в плазме снижалась в среднем на 14% по сравнению со снижением на 9% после одного года монотерапии 1 мг эстрадиола.

Комбинированные препараты с дроспиреноном, вероятно, ослабляют рост концентрации ТГ, обусловленный монотерапией 1 мг эстрадиола. После одного года лечения 1 мг эстрадиола концентрации ТГ у пациенток в среднем превышали исходный уровень приблизительно на 18% по сравнению со средним увеличением на 5% при применении комбинации с 2 мг дроспиренона.

Терапия препаратом Анжелик в течение 2 лет приводила к увеличению МПКТ приблизительно на 3–5%, в то время как при приеме плацебо МПКТ снижалась примерно на 0,5%. Была обнаружена значительная статистическая разница между показателями МПКТ в костях таза у пациенток в группах активного лечения (с остеопенией и без остеопении), по сравнению с плацебо. Также отмечалось увеличение МПКТ во всем теле и в поясничном отделе позвоночника у пациенток из группы активного лечения.

Продолжительная ЗГТ снижает риск переломов периферических костей у женщин в постменопаузе без остеопороза.

ЗГТ также положительно влияет на содержание коллагена в коже, плотность кожи и может задержать процесс образования морщин.

Монотерапия эстрогенами обладает дозозависимым стимулирующим действием на митозы и пролиферацию эндометрия и, таким образом, повышает частоту развития гиперплазии эндометрия. Во избежание развития гиперплазии эндометрия необходима комбинация эстрогена с любыми прогестагенами.

Прочие свойства

Препарат Анжелик положительно влияет на состояние здоровья и качество жизни. По данным опросника по женскому здоровью, благоприятное воздействие препарата Анжелик значительно превысило эффект по сравнению с монотерапией эстрадиолом (абсолютный показатель). Этот высокий показатель объясняется главным образом улучшением соматических симптомов, уменьшением выраженности ощущения беспокойства/страхов, а также когнитивных нарушений.

Наблюдательные исследования и исследование конъюгированных конских эстрогенов (ККЭ) вместе с медроксипрогестерона ацетатом (МПА), проведенное WHI (Women's Health Initiative — Инициатива во имя здоровья женщин), свидетельствуют о снижении заболеваемости раком толстой кишки у женщин в постменопаузе, принимающих ЗГТ. В исследовании WHI при монотерапии эстрогенами с использованием ККЭ снижения данного риска не наблюдалось. Неизвестно, распространяются ли полученные данные также и на другие препараты для ЗГТ.

Показания препарата

заместительная гормональная терапия расстройств, обусловленных дефицитом эстрогенов у женщин в постменопаузе с интактной маткой, не ранее чем через 12 мес после последней менструации;

профилактика остеопороза у женщин в постменопаузе с высоким риском переломов, при непереносимости или противопоказании к применению других лекарственных препаратов для профилактики остеопороза.

Противопоказания

Прием препарата Анжелик противопоказан при наличии любого из перечисленных ниже состояний/заболеваний. Если какое-либо из данных состояний возникнет во время приема препарата Анжелик, то следует немедленно прекратить применение препарата.

повышенная чувствительность к компонентам препарата Анжелик;

кровотечение из влагалища неуточненной этиологии;

подтвержденный или предполагаемый диагноз рака молочной железы или рак молочной железы в анамнезе;

подтвержденный или предполагаемый диагноз гормонозависимого предракового заболевания или гормонозависимой злокачественной опухоли;

опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

тяжелые заболевания печени;

тяжелые заболевания почек в настоящее время или в анамнезе или острая почечная недостаточность;

острый артериальный тромбоз или тромбоэмболия, в т.ч. приводящие к инфаркту миокарда, инсульту;

тромбоз глубоких вен в стадии обострения, венозные тромбоэмболии (в т.ч. тромбоэмболия легочной артерии) в настоящее время или в анамнезе;

наличие высокого риска венозных и артериальных тромбозов;

выявленная наследственная или приобретенная предрасположенность к артериальному или венозному тромбозу, включая резистентность к активированному протеину С, дефицит антитромбина III, дефицит протеина С, дефицит протеина S, гипергомоцистеинемия, антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт); состояния, предшествующие тромбозу (транзиторные ишемические атаки, стенокардия);

нелеченная гиперплазия эндометрия;

выраженная гипертриглицеридемия;

порфирия;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

беременность;

период грудного вскармливания;

детский и подростковый возраст до 18 лет.

С осторожностью: артериальная гипертензия; врожденные гипербилирубинемии (синдромы Жильбера, Дубина-Джонсона и Ротора); холестатическая желтуха или холестатический зуд во время предшествующей беременности; эндометриоз; миома матки; отосклероз; сахарный диабет (см. Особые указания).

Необходимо принять во внимание, что эстрогены отдельно или в сочетании с гестагенами следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях и состояниях: наличие факторов риска развития тромбозов или тромбоэмболий и эстрогензависимых опухолей в семейном анамнезе (родственники 1-й линии родства с тромбоэмболическими осложнениями в молодом возрасте или раком молочной железы), гиперплазия эндометрия в анамнезе, курение, гиперхолистеринемия, ожирение, системная красная волчанка, деменция, заболевания желчного пузыря, тромбоз сосудов сетчатки, умеренная гипертриглицеридемия, отеки при хронической сердечной недостаточности, тяжелая гипокальциемия, эндометриоз, бронхиальная астма, эпилепсия, мигрень, гемангиомы печени, гиперкалиемия, состояния, предрасполагающие к развитию гиперкалиемии, прием ЛС, вызывающих гиперкалиемию, — калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, ингибиторов АПФ, АРА II и гепарина.

Применение при беременности и кормлении грудью

ЗГТ противопоказана во время беременности или в период грудного вскармливания. Если беременность выявляется во время приема препарата Анжелик, препарат следует сразу же отменить.

Небольшое количество половых гормонов может выделяться с материнским молоком.

Способ применения и дозы

Внутрь. Таблетку проглатывают целиком, запивая небольшим количеством жидкости.

Если женщина не принимает эстрогены или переходит на препарат Анжелик с другого комбинированного препарата для непрерывного приема, то она может начинать лечение в любое время. Пациентки, которые переходят на препарат Анжелик с комбинированного препарата для циклического режима ЗГТ, должны начинать прием после окончания текущего цикла терапии.

Каждая упаковка рассчитана на 28-дневный прием.

Ежедневно следует принимать по одной таблетке. После окончания приема 28 табл. из текущей упаковки, на следующий день начинают новую упаковку препарата Анжелик (непрерывная ЗГТ), принимая первую таблетку в тот же день недели, что и первую таблетку из предыдущей упаковки.

Время суток, когда женщина принимает препарат, не имеет значения, однако, если она начала принимать таблетки в какое-либо конкретное время, она должна придерживаться этого времени и дальше. Забытую таблетку необходимо принять как можно скорее. Если же после обычного времени приема прошло более 24 ч, дополнительную таблетку принимать не следует. При пропуске нескольких таблеток возможно развитие вагинального кровотечения.

Особые группы пациенток

Дети и подростки. Прием препарата противопоказан у детей и подростков до 18 лет.

Пожилой возраст. Нет данных о необходимости коррекции дозы у женщин до 65 лет. При применении препарата Анжелик у женщин старше 65 лет следует принять во внимание информацию, представленную в разделе Особые указания, Деменция.

Нарушение функции печени. У женщин с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести дроспиренон переносится хорошо.

Нарушение функции почек. У женщин с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести наблюдалось незначительное замедление выведения дроспиренона, что не носило клинически значимого характера.

Побочные действия

Наиболее часто при применении препарата Анжелик наблюдались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР) как болезненность молочных желез, кровотечения из половых путей, желудочно-кишечные боли и боли в животе. Эти реакции развиваются у ≥6% женщин, принимающих препарат Анжелик.

Нерегулярные кровотечения обычно исчезают при длительной терапии. Частота кровотечений снижается с увеличением длительности лечения.

Серьезные нежелательные реакции включают артериальные и венозные тромбоэмболические осложнения и рак молочной железы.

НЛР, описанные в клинических исследованиях с применением препарата Анжелик, представлены ниже в порядке уменьшения тяжести. Для определения частоты используются следующие понятия: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — увеличение или снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия, гиперлипидемия; редко — гиперкалиемия.

Нарушения психики: часто — эмоциональная лабильность депрессия, нервозность; нечасто — нарушение сна, беспокойство, снижение либидо, нарушения концентрации внимания.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — парестезии, мигрень; редко — головокружение, звон в ушах.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушения зрения.

Со стороны сосудов: нечасто — венозные и артериальные тромбоэмболические осложнения*.

Со стороны сердца: нечасто — ощущение сердцебиения, одышка.

Со стороны ЖКТ: часто — боли в области эпигастрия и боли в животе, вздутие живота, тошнота; нечасто — сухость во рту, расстройства вкуса, рвота, диарея, запор.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — акне, алопеция, зуд, гирсутизм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — локальные отеки; нечасто — инфекции мочевыводящих путей, повышенная потливость, генерализованные отеки.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — астения; нечасто — боль в спине, суставах, конечностях, спазмы мышц; редко — боль в мышцах.

Со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень часто — боль в молочной железе (включая дискомфорт в молочных железах), кровотечения из половых путей; часто — полип шейки матки, доброкачественные новообразования молочной железы, увеличение молочных желез, выделения из влагалища; нечасто — рак молочной железы**, кандидозный вагинит, сухость влагалища; редко — выделения из молочных желез.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — недомогание.

Дополнительно о венозных и артериальных тромбоэмболических осложнениях, раке молочной железы и мигрени — см. Противопоказания и Особые указания.

Нежелательные реакции, которые возникают в единичных случаях или симптомы которых развиваются через очень длительное время после начала терапии и считаются связанными с применением препаратов из группы комбинированных средств для непрерывной ЗГТ, перечислены ниже.

Опухоли:

- опухоли печени (доброкачественные и злокачественные);

- гормонозависимые злокачественные опухоли или гормонозависимые предраковые заболевания (если известно, что у пациентки имеются подобные состояния, это служит противопоказанием к применению препарата Анжелик);

- в эпидемиологических исследованиях ЗГТ с применением как только эстрогена, так и комбинации эстроген-прогестин связывали с небольшим увеличением риска возникновения рака яичников. Риск может быть более выражен при длительном применен