Производитель:
Акрихин АО
Действующее вещество:
Эзетимиб
Отрио - инструкция по применению
Регистрационный номер:
ЛП-005169
Торговое наименование:
Отрио
Международное непатентованное наименование:
Эзетимиб
Лекарственная форма:
таблетки
Состав
1 таблетка содержит: действующее вещество: эзетимиб в пересчете на 100% вещество 10,0 мг; вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, кроскармеллоза натрия, натрия лаурилсульфат, повидон (тип К30), натрия стеарилфумарат.
Описание
Круглые плоскоцилиндрические таблетки от белого до белого с желтоватым оттенком цвета, с фаской.
Фармакотерапевтическая группа:
гиполипидемическое средство ингибитор абсорбции холестерина.
Код ATX:
С10АХ09
Фармакологические свойства
Эзетимиб является представителем нового класса гиполипидемических средств, которые селективно ингибируют абсорбцию холестерина (ХС) и некоторых растительных стеролов в кишечнике.
Фармакодинамика Препарат Отрио эффективен при приеме внутрь.
Механизм действия эзетимиба отличается от механизма действия других классов гиполипидемических средств (например, ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), секвестрантов желчных кислот, фибратов и растительных станолов).
Молекулярной мишенью эзетимиба является транспортный белок (Niemann-Pick Cl-Like 1, NPC1L1), ответственный за всасывание в кишечнике холестерина и фитостеролов.
Эзетимиб локализуется в щеточной каемке тонкого кишечника и препятствует всасыванию ХС, приводя к снижению поступления ХС из кишечника в печень, за счет чего снижаются запасы ХС в печени и усиливается выведение ХС из крови.
Эзетимиб не усиливает экскрецию желчных кислот (в отличие от секвестрантов желчных кислот) и не ингибирует синтез ХС в печени (в отличие от статинов).
В клиническом исследовании, в которое были включены пациенты с гиперхолестеринемией, эзетимиб снижал абсорбцию ХС в кишечнике на 54% по сравнению с плацебо.
Ингибируя абсорбцию ХС в кишечнике, эзетимиб снижает поступление ХС в печень.
Статины снижают синтез ХС в печени.
При одновременном применении препараты этих двух групп обеспечивают дополнительное снижение концентрации ХС.
Эзетимиб, принимаемый одновременно со статинами, снижает концентрацию общего холестерина (ОХС), холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП), аполипопротеина В (апо-В), холестерина липопротеинов невысокой плотности (ХС не-ЛПВП, рассчитывается как разность между концентрацией ОХС и концентрацией ХС ЛПВП) и триглицеридов (ТГ), а также повышает концентрацию холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) в плазме крови у пациентов с гиперхолестеринемией в большей степени, чем эзетимиб или статин, принимаемые в монотерапии.
Одновременное применение эзетимиба с фенофибратом снижает концентрацию ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также повышает концентрацию ХС ЛПВП в плазме крови у пациентов со смешанной гиперхолестериненимей.
Клинические исследования показали, что повышенные концентрации ОХС, ХС ЛПНП и апо-В (главного белкового компонента ЛПНП) способствуют развитию атеросклероза.
Кроме того, сниженная концентрация ХС ЛПВП также ассоциируется с развитием атеросклероза.
Результаты эпидемиологических исследований показали, что сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность находятся в прямой зависимости от концентраций ОХС и ХС ЛПНП и в обратной зависимости от концентраций ХС ЛПВП.
Как и ЛПНП, липопротеины, богатые ХС и ТГ, включая липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности (ЛППП) и ремнанты также могут способствовать развитию атеросклероза.
Для определения селективности эзетимиба в отношении ингибирования всасывания ХС была проведена серия доклинических исследований.
Эзетимиб ингибировал всасывание [14С]-холестерина и не оказывал влияния на всасывание ТГ, жирных кислот, желчных кислот, прогестерона, этинилэстрадиола или жирорастворимых витаминов А и D.
Фармакокинетика Всасывание После приема внутрь эзетимиб быстро всасывается и интенсивно метаболизируется в тонком кишечнике и печени путем конъюгации в фармакологически активный фенольный глюкуронид (эзетимиб-глюкуронид).
Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) эзетимиб-глюкуронида наблюдается через 1-2 часа, эзетимиба через 4-12 часов.
Абсолютная биодоступность эзетимиба не может быть определена, поскольку данное вещество практически нерастворимо ни в одном из водных растворителей, используемых для приготовления растворов для инъекций.
Прием пищи (с низким или высоким содержанием жира) не влиял на биодоступность эзетимиба при приеме внутрь в виде таблеток по 10 мг.
Препарат Отрио можно принимать независимо от приема пищи.
Распределение Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид связываются с белками плазмы крови на 99,7% и 88-92% соответственно Метаболизм Метаболизм эзетимиба происходит главным образом в тонком кишечнике и печени путем конъюгации с глюкуронидом (реакция II фазы) с последующим выведением с желчью.
Эзетимиб минимально подвергается окислительному метаболизму (реакция I фазы).
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид (основные производные эзетимиба, определяемые в плазме крови) составляют 10-20% и 80-90% соответственно от общей концентрации эзетимиба в плазме крови.
Эзетимиб и эзетимиб-глюкуронид медленно выводятся из плазмы крови в процессе кишечно-печеночной рециркуляции.
Период полувыведения для эзетимиба и эзетимиб-глюкуронида составляет примерно 22 часа.
Выведение После приема внутрь 20 мг эзетимиба, меченного 14С, в плазме крови было обнаружено 93% суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) от общего уровня радиоактивных продуктов.
В течение 10 дней примерно 78% принятых радиоактивных продуктов было выведено через кишечник с желчью, 11% через почки.
Через 48 часов радиоактивных продуктов в плазме крови обнаружено не было.
Фармакокинетика у отдельных групп пациентов Дети и подростки Фармакокинетические показатели эзетимиба были одинаковы у детей старше 6 лет и взрослых.
Фармакокинетические данные для детей младше 6 лет отсутствуют.
Пожилые пациенты У пожилых пациентов (старше 65 лет) концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем у более молодых пациентов (от 18 до 45 лет).
Степень снижения концентрации ХС ЛПНП и профиль безопасности были сопоставимы у пожилых и более молодых пациентов, принимавших эзетимиб.
Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется.
Пациенты с печеночной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг среднее значение площади под кривой концентрация-время (AUC) суммарного эзетимиба было в 1,7 раза больше у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью), чем у здоровых добровольцев.
В 14-дневном исследовании применения эзетимиба в дозе 10 мг в сутки с участием пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC суммарного эзетимиба увеличивалось в 4 раза на 1-й и 14-й день по сравнению со здоровыми добровольцами.
Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности коррекция дозы препарата не требуется.
Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, эзетимиб не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) печеночной недостаточности.
Пациенты с почечной недостаточностью После однократного приема эзетимиба в дозе 10 мг у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (n = 8; клиренс креатинина (КК) не более 30 мл/мин/1,73 м?),
значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось примерно в 1,5 раза по сравнению со здоровыми добровольцами (n = 9).
Данный результат не является клинически значимым.
Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется.
У пациента после трансплантации почки, получавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, значение AUC суммарного эзетимиба увеличилось в 12 раз.
Пол Концентрация суммарного эзетимиба в плазме крови немного выше у женщин (менее 20%), чем у мужчин.
Степень снижения ХС ЛПНП и профиль безопасности одинаковы у мужчин и женщин, принимающих эзетимиб, поэтому для пациентов мужского или женского пола подбор дозы препарата не требуется.
Показания к применению
Первичная гиперхолестеринемия Препарат Отрио в комбинации с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (статинами) или в монотерапии в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В, ТГ и ХС не-ЛПВП, а также для повышения концентрации ХС ЛПВП у взрослых и подростков (10-17 лет) с первичной (гетерозиготной семейной и несемейной) гиперхолестеринемией.
Препарат Отрио в комбинации с фенофибратом в дополнение к диете показан для снижения повышенной концентрации ОХС, ХС ЛПНП, апо-В и ХС не-ЛПВП у пациентов со смешанной гиперхолестеринемией (см.
Способ применения и дозы).
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний Препарат Отрио, принимаемый в комбинации со статинами, показан для снижения риска развития сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, госпитализации по поводу нестабильной стенокардии или при потребности проведения реваскуляризации) у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).
Профилактика основных сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с хронической болезнью почек Препарат Отрио, принимаемый в комбинации с симвастатином, показан для снижения риска развития серьезных сердечно-сосудистых событий (нефатальный инфаркт миокарда или сердечная смерть, инсульт или любая процедура реваскуляризации) у пациентов с хронической болезнью почек.
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия Препарат Отрио в комбинации со статином показан для снижения повышенной концентрации ОХС и ХС ЛПНП у взрослых и подростков (10-17 лет) с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией.
Пациенты могут также получать вспомогательное лечение (например, ЛПНП-аферез).
Противопоказания
Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата.
При назначении эзетимиба одновременно со статином или фенофибратом необходимо следовать инструкции по применению дополнительно назначенных препаратов.
Эзетимиб не рекомендуется пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (7-9 и более баллов по шкале Чайлд-Пью, см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов; Способ применения и дозы).
Непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.
Детский возраст до 6 лет.
С осторожностью
Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Отрио с фибратами, циклоспорином и непрямыми антикоагулянтами (включая варфарин и флуиндион).
Пациенты, одновременно принимающие препарат Отрио и фенофибрат, должны знать о возможном риске развития заболеваний желчного пузыря.
Применение при беременности и в период грудного вскармливания
Исследования на животных с введением эзетимиба не выявили прямых и опосредованных неблагоприятных эффектов в отношении беременности, развития эмбриона/плода, родов и постнатального развития.
При введении беременным крысам эзетимиба в комбинации с ловастатином, симвастатином, правастатином или аторвастатином тератогенных эффектов не наблюдалось.
При введении беременным крольчихам с небольшой частотой наблюдались дефекты развития скелета у плода.
Клинических данных по применению эзетимиба при беременности нет, поэтому следует соблюдать осторожность при назначении препарата беременным женщинам.
В случае наступления беременности прием эзетимиба должен быть прекращен.
При одновременном применении препарата Отрио и статина необходимо следовать инструкции по применению данного статина.
В исследованиях на крысах было выявлено, что эзетимиб выделяется с молоком.
Данных о выделении эзетимиба с грудным молоком у женщин нет.
В связи с этим эзетимиб не рекомендуется применять в период грудного вскармливания, в случае если потенциальная польза не превышает потенциальный риск для ребенка.
Если применение препарата необходимо, пациентка должна прекратить кормление грудью.
Способ применения и дозы
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом Отрио.
Применения у пациентов с первичной гиперхолестеринемией Препарат принимают внутрь в любое время суток независимо от приема пищи.
Доза препарата Отрио при монотерапии или в комбинации со статином или фенофибратом составляет 10 мг 1 раз в сутки.
Доза фенофибрата не должна превышать 160 мг 1 раз в сутки при одновременном применении с препаратом Отрио.
Применения у пациентов с ишемической болезнью сердца Комбинированная терапия со статинами Для дополнительного снижения сердечно-сосудистых событий у пациентов с ИБС Отрио 10 мг может применяться со статином с доказанным эффектом по снижению риска развития сердечно-сосудистых осложнений.
Применение у пациентов с нарушением функции почек/хронической болезнью почек Монотерапия Для пациентов с нарушением функции почек подбор дозы препарата не требуется (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов).
Комбинированная терапия с симвастатином Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) не менее 60 мл/мин/1,73 м?)
подбор дозы препарата Отрио или симвастатина не требуется.
Пациентам с нарушением функции почек и СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м?
препарат Отрио назначается в дозе 10 мг и симвастатин в дозе 20 мг 1 раз в сутки вечером.
У данных пациентов применение симвастатина в более высокой дозе должно тщательно контролироваться (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов).
Применение у пожилых пациентов Для пожилых пациентов подбор дозы препарата не требуется (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов).
Применение препарата у детей и подростков Для детей и подростков от 6 лет коррекция дозы препарата не требуется (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов).
Применение препарата Отрио у детей в возрасте до 6 лет не рекомендовано по причине отсутствия данных по безопасности и эффективности в данной возрастной группе.
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) подбор дозы препарата не требуется.
Применение препарата Отрио не рекомендуется пациентам с умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) и тяжелым (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов, Особые указания).
При комбинированной терапии с секвестрантами желчных кислот Препарат Отрио следует принимать в дозе 10 мг 1 раз в сутки по меньшей мере за 2 часа до или через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
Побочное действие
В клинических исследованиях, в которых пациенты принимали препарат эзетимиба в дозе 10 мг в сутки в монотерапии, одновременно со статином или одновременно с фенофибратом, препарат эзетимиба показал хорошую переносимость.
Нежелательные реакции обычно были легкими и преходящими; общая частота нежелательных эффектов и частота случаев отмены лечения в связи с нежелательными эффектами при приеме препарата эзетимиба были сопоставимы с данными показателями при приеме плацебо.
Следующие частые (?1/100 и [1/10) или нечастые (?1/1000 и [1/100) нежелательные реакции наблюдались при приеме препарата эзетимиба в монотерапии с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме плацебо, или при одновременном приеме препарата эзетимиба со статином с частотой, превышающей аналогичную частоту при приеме статина в монотерапии.
При приеме препарата эзетимиба в монотерапии.
Нарушения со стороны обмена веществ и питания: Нечастые: снижение аппетита.
Нарушения со стороны сосудов: Нечастые: приливы крови к коже лица, повышение артериального давления.
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: Нечастые: кашель.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: боль в животе, диарея, метеоризм.
Нечастые: диспепсия, гастроэзофагеальный рефлюкс, тошнота.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Нечастые: артралгия, мышечные спазмы, боль в шее.
Общие расстройства: Частые: утомляемость.
Нечастые: боль в груди, боль.
Лабораторные и инструментальные данные: Нечастые: повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (ACT), повышение активности креатининфосфокиназы (КФК) сыворотки крови, повышение активности гамма-глютамилтрансферазы, нарушение показателей функции печени.
При приеме препарата эзетимиба одновременно со статином.
Нарушения со стороны нервной системы: Частые: головная боль.
Нечастые: парестезия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Нечастые: сухость слизистой оболочки рта, гастрит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: Нечастые: кожный зуд, кожная сыпь, крапивница.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: Частые: миалгия.
Нечастые: боль в спине, мышечная слабость, боль в конечности.
Общие расстройства: Нечастые: астения, периферические отеки.
Лабораторные и инструментальные данные: Частые: повышение активности АЛТ и/или ACT.
При приеме препарата эзетимиба одновременно с фенофибратом Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: Частые: боль в животе.
В клиническом исследовании с участием пациентов со смешанной гиперлипидемией частота последовательных клинически значимых повышений (более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН)) активности печеночных трансаминаз сыворотки крови составила 4,5% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 2,7% в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновременно с фенофибратом.
Частота холецистэктомии составила 0,6% в группе пациентов, принимавших фенофибрат в монотерапии, и 1,7% в группе пациентов, принимавших препарат эзетимиба одновременно с фенофибратом (см.
Особые указания).
Не наблюдалось повышения активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) ни в одной из групп лечения в данном исследовании.
Пациенты с ишемической болезнью сердца В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг или симвастатин в дозе 40 мг.
Профиль безопасности препаратов в двух группах был сходным за весь период наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 6 лет).
Частота прекращения приема препарата из-за нежелательных явлений составила 10,6% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 10,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин.
Частота развития миопатии составила 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН.
Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек.
Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см.
Особые указания).
Нежелательные явления со стороны желчного пузыря наблюдались у 3,1% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб и 3,5% пациентов, принимавших симвастатин.
Частота госпитализации с холецистэктомией была 1,5% в обеих группах.
Рак (определялся как любое новое злокачественное новообразование) диагностировался в течение исследования у 9,4% пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 9,5% пациентов, принимавших симвастатин.
Пациенты с хронической болезнью почек В клиническом исследовании кардио- и нефропротективного действия с участием пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и пациентов, принимавших плацебо, профили безопасности были сопоставимы в течение всего периода наблюдения (медиана длительности наблюдения составила 4,9 года).
В данном клиническом исследовании регистрировались только серьезные нежелательные явления и прекращение приема препарата по причине развития нежелательных явлений.
Частота прекращения приема препарата была сопоставима в обеих группах (10,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,8% в группе пациентов, принимавших плацебо).
Частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 0,1% в группе пациентов, принимавших плацебо.
Последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (более чем в 3 раза выше ВГН) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и у 0,6% пациентов, принимавших плацебо.
В данном клиническом исследовании не наблюдалось статистически достоверного увеличения частоты таких нежелательных явлений, как злокачественные новообразования (9,4% в группе пациентов, принимавших комбинированный препарат с фиксированными дозами эзетимиба и симвастатина, и 9,5% в группе пациентов, принимавших плацебо), гепатит, холецистэктомия или осложнения желчнокаменной болезни или панкреатита.
Дети и подростки от 6 до 17 лет В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией профиль безопасности и переносимости эзетимиба был сопоставим с профилем у взрослых пациентов, получавших эзетимиб.
В клиническом исследовании с участием детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, принимавших комбинированную терапию лекарственным препаратом эзетимиба и симвастатином, профиль безопасности и переносимости был сопоставим с профилем безопасности у взрослых пациентов, получавших комбинированное лечение лекарственным препаратом эзетимиба и симвастатином.
Лабораторные показатели В клинических исследованиях частота последовательных клинически значимых повышений активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (активность АЛТ и/или ACT в 3 или более раз превышающая ВГН) была сопоставима при применении эзетимиба в монотерапии (0,5%) и при приеме плацебо (0,3%).
При изучении безопасности комбинированной терапии частота клинически значимого повышения активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови составила 1,3% у пациентов, принимавших эзетимиб одновременно со статином, и 0,4% у пациентов, принимавших статин в монотерапии.
Повышение активности трансаминаз в сыворотке крови обычно протекало бессимптомно, не сопровождалось развитием холестаза и возвращалось на исходный уровень как при продолжении лечения, так и после отмены препарата.
Частота возникновения клинически значимого повышения активности КФК (в 10 и более раз выше ВГН) у пациентов, принимавших препарат эзетимиба в монотерапии, была схожей с данным показателем у пациентов, принимавших плацебо или статин в монотерапии.
Пострегистрационные наблюдения При применении препарата эзетимиба в пострегистрационном периоде сообщалось о следующих нежелательных реакциях без указания причинно-следственной связи.
Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: тромбоцитопения.
Нарушения со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, кожную сыпь и крапивницу Нарушения со стороны психики: депрессия.
Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, парестезия.
Нарушения со стороны пищеварительной системы: панкреатит, запор.
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит, холелитиаз, холецистит.
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: мультиформная эритема.
Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: миалгия, миопатия/рабдомиолиз.
Общие расстройства: астения.
Передозировка
Сообщалось о нескольких случаях передозировки, большинство из которых не сопровождалось возникновением нежелательных явлений, а в случае их возникновения нежелательные явления не были серьезными.
В клинических исследованиях, в которых эзетимиб назначался 15 здоровым добровольцам в дозе 50 мг в сутки в течение 14 дней, 18 пациентам с первичной гиперхолестеринемией в дозе 40 мг в сутки в течение 56 дней или 27 пациентам с гомозиготной ситостеролемией в дозе 40 мг в сутки в течение 26 недель, была продемонстрирована хорошая переносимость препарата.
В случае передозировки следует проводить симптоматическое лечение и поддерживающую терапию.
Взаимодействие с другими лекарственными средствами
В доклинических исследованиях было показано, что эзетимиб не индуцирует изоферменты цитохрома Р450, участвующие в метаболизме лекарственных средств.
Между эзетимибом и средствами, метаболизирующимися под действием изоферментов 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 и 3А4 цитохрома Р450 или N-ацетилтрансферазы, клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
При одновременном применении эзетимиб не оказывает влияния на фармакокинетику дапсона, декстрометорфана, дигоксина, пероральных контрацептивов (этинилэстрадиола и левоноргестрела), глипизида, толбутамида, мидазолама.
Одновременное применение циметидина и эзетимиба не оказывает влияния на биодоступность эзетимиба.
Антациды: одновременный прием антацидов снижает скорость всасывания эзетимиба, но не оказывает влияния на его биодоступность.
Это снижение скорости всасывания не рассматривается как клинически значимое.
Колестирамин: одновременный прием колестирамина уменьшает среднее значение AUC суммарного эзетимиба (эзетимиб + эзетимиб-глюкуронид) приблизительно на 55%.
Эффект дополнительного снижения концентрации ХС ЛПНП за счет одновременного применения эзетимиба и колестирамина может быть уменьшен данным взаимодействием.
Циклоспорин: у пациентов, перенесших трансплантацию почки, с КК более 50 мл/мин, принимавших циклоспорин в постоянной дозе, однократный прием препарата эзетимиба в дозе 10 мг приводил к увеличению значения AUC суммарного эзетимиба в среднем в 3,4 раза (от 2,3 до 7,9 раз) по сравнению с данным показателем у здоровых добровольцев.
У одного пациента после трансплантации почки и с тяжелой почечной недостаточностью (КК 13,2 мл/мин/1,73м?),
принимавшего комплексную терапию, включая циклоспорин, наблюдалось 12-кратное увеличение концентрации суммарного эзетимиба по сравнению с контрольной группой.
В перекрестном исследовании с двумя периодами с участием 12 здоровых добровольцев, принимавших в течение 8 дней эзетимиб в дозе 20 мг 1 раз в сутки с приемом однократной дозы 100 мг циклоспорина на 7 день терапии эзетимибом, было выявлено увеличение значения AUC циклоспорина в среднем на 15% (от снижения на 10% до увеличения на 51%) в сравнении с данным показателем у здоровых добровольцев, принявших циклоспорин однократно в дозе 100 мг в монотерапии (см.
С осторожностью).
Фибраты: безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фенофибратом были оценены в клинических исследованиях (см.
Побочное действие).
Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с другими фибратами не изучены.
Фибраты могут повышать выделение ХС с желчью, что может привести к желчнокаменной болезни.
В доклиническом исследовании на собаках эзетимиб повышал концентрацию ХС в желчи.
Хотя значение этих данных для человека пока неизвестно, одновременное применение препарата эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) до получения дополнительных данных по результатам клинических исследований не рекомендуется.
Одновременный прием препарата эзетимиба и фенофибрата или гемфиброзила повышает концентрацию суммарного эзетимиба приблизительно в 1,5 и 1,7 раза соответственно, однако эти повышения не рассматриваются как клинически значимые.
Статины: при одновременном приеме эзетимиба с аторвастатином, ловастатином, правастатином, симвастатином, флувастатином и розувастатином клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.
Непрямые антикоагулянты: одновременное применение эзетимиба в дозе 10 мг 1 раз в сутки и варфарина не оказывало значимого влияния на биодоступность варфарина и протромбиновое время в исследовании с участием 12 здоровых добровольцев.
В пострегистрационном периоде были получены сообщения об увеличении Международного Нормализованного Отношения (МНО) у пациентов, принимавших одновременно эзетимиб с варфарином или флуиндионом.
Данные пациенты также принимали другие лекарственные средства (см.
Особые указания).
Особые указания
Перед началом лечения пациенты должны перейти к соответствующей липидснижающей диете и продолжать соблюдать эту диету во время всего периода терапии препаратом эзетимиба.
Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином или фенофибратом, следует внимательно ознакомиться с инструкцией по применению назначаемого дополнительно препарата.
Ферменты печени В клинических исследованиях с одновременным применением препарата эзетимиба и статина у пациентов наблюдались последовательные повышения активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН).
Если препарат эзетимиба назначается в комбинации со статином, контроль функции печени следует проводить в начале лечения и далее в соответствии с рекомендациями для данного статина (см.
Побочное действие).
В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет).
Частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (не менее чем в 3 раза выше ВГН) была 2,5% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 2,3% в группе пациентов, принимавших симвастатин (см.
Побочное действие).
В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота последовательных повышений активности печеночных трансаминаз (в 3 и более раз выше ВГН) составила 0,7% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) 1 раз в сутки, и 0,6% в группе пациентов, принимавших плацебо (см.
Побочное действие).
Скелетная мускулатура В клинических исследованиях частота возникновения миопатии или рабдомиолиза, связанных с применением препарата эзетимиба, не превышала таковую в сравнении с соответствующей контрольной группой (плацебо или монотерапии статином), однако миопатия и рабдомиолиз являются известными нежелательными реакциями статинов и других липидснижающих средств.
В клинических исследованиях частота повышения активности КФК (более чем в 10 раз превышающая ВГН) составила 0,2% в группе эзетимиба в сравнении с 0,1% в группе плацебо и 0,1% в группе одновременного применения эзетимиба и статина в сравнении с 0,4% в группе монотерапии статином.
В пострегистрационном периоде применения эзетимиба были получены сообщения о случаях развития миопатии и рабдомиолиза независимо от причины их развития.
Большинство пациентов, у которых развивался рабдомиолиз, принимали статины до начала приема препарата эзетимиба.
Тем не менее, очень редко сообщалось о развитии рабдомиолиза при применении препарата эзетимиба в монотерапии и при одновременном применении препарата эзетимиба и лекарственных препаратов, применение которых, как известно, ассоциировано с повышенным риском развития рабдомиолиза.
Все пациенты, которым назначается препарат эзетимиба, должны быть предупреждены о риске развития миопатии и рабдомиолиза и должны сообщать врачу о любых необъяснимых мышечных болях, болезненности или слабости.
Если миопатия диагностирована или подозревается, применение препарата эзетимиба и любого статина, принимаемого одновременно с препаратом эзетимиба, должно быть немедленно прекращено.
Наличие данных симптомов и повышение активности КФК (более чем в 10 раз выше ВГН) указывает на развитие миопатии.
В клиническом исследовании пациенты с ИБС принимали симвастатин + эзетимиб в дозе 40 мг + 10 мг ежедневно или симвастатин в дозе 40 мг ежедневно (медиана длительности наблюдения составила 6 лет).
Частота развития миопатии составила 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где миопатия определялась как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН или двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН.
Частота развития рабдомиолиза составила 0,1% в группе пациентов, принимавших симвастатин + эзетимиб, и 0,2% в группе пациентов, принимавших симвастатин, где рабдомиолиз определялся как необъяснимая мышечная слабость или мышечная боль, сопровождающаяся повышением активности КФК не менее чем в 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, двумя последовательными повышениями активности КФК от 5 до 10 раз выше ВГН с признаками нарушения функции почек, или активностью КФК не менее 10000 МЕ/мл без признаков нарушения функции почек (см.
Побочное действие).
В клиническом исследовании с участием пациентов с хронической болезнью почек частота развития миопатии/рабдомиолиза составила 0,2% в группе пациентов, принимавших комбинированный гиполипидемический препарат с фиксированными дозами эзетимиба (10 мг) и симвастатина (20 мг) ежедневно, и 0,1% в группе пациентов, принимавших плацебо (см.
Побочное действие).
Дети от 6 до 17 лет Безопасность и эффективность эзетимиба у детей в возрасте от 6 до 10 лет с гетерозиготной семейной или не семейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом исследовании длительностью 12 недель.
Профиль побочных явлений у детей, получавших препарат эзетимиба, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших препарат эзетимиба.
В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание мальчиков или девочек.
Однако воздействия эзетимиба на рост и половое созревание не были изучены при лечении длительностью более 12 недель (см.
Способ применения и дозы, Побочное действие).
Безопасность и эффективность препарата эзетимиба, принимаемого одновременно с симвастатином, у детей в возрасте от 10 до 17 лет с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией были изучены в клиническом исследовании у мальчиков-подростков и девочек, которые были как минимум один год после менархе.
Профиль побочных явлений у подростков, получавших препарат эзетимиба и до 40 мг/сут симвастатина, был сопоставим с профилем побочных явлений у взрослых пациентов, получавших препарат эзетимиба и симвастатин.
В данном клиническом исследовании не наблюдалось явного воздействия на рост или половое созревание у мальчиков или девочек подростков, или какого-либо влияния на продолжительность менструального цикла у девочек (см.
Способ применения и дозы, Побочное действие).
Печеночная недостаточность Поскольку последствия увеличения значения AUC суммарного эзетимиба неизвестны, препарат эзетимиба не рекомендован пациентам с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности (см.
Фармакологические свойства, Фармакокинетика у отдельных групп пациентов, Противопоказания).
Фибраты Безопасность и эффективность применения эзетимиба одновременно с фибратами (за исключением фенофибрата) не установлена.
Одновременное применение лекарственного препарата эзетимиба с фибратами (за исключением фенофибрата) не рекомендуется (см.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Фенофибрат Пациенты, принимающие фенофибрат одновременно с препаратом эзетимиба, должны быть предупреждены о возможном риске возникновения желчнокаменной болезни и заболеваний желчного пузыря.
Если врач предполагает возможное развитие указанных выше заболеваний у пациента, необходимо провести исследования желчного пузыря и назначить альтернативную липидснижающую терапию (см.
Побочное действие и инструкцию по применению фенофибрата).
Циклоспорин При назначении эзетимиба пациентам, принимающим циклоспорин, следует соблюдать меры предосторожности.
Необходим регулярный контроль концентрации циклоспорина в плазме крови при одновременном применении препарата эзетимиба и циклоспорина (см.
С осторожностью, Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Непрямые антикоагулянты При одновременном применении препарата эзетимиба с непрямыми антикоагулянтами, включая варфарин или флуиндион, необходимо контролировать значения показателя МНО (см.
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).
Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами
Не проводилось исследований для оценки влияния на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами, однако, некоторые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся при приеме препарата эзетимиба, могут влиять на способность некоторых пациентов управлять транспортными средствами и работать с механизмами (см.
раздел Побочное действие).
Форма выпуска
Таблетки 10 мг По 7, 10 или 14 таблеток в контурную ячейковую упаковку из фольги алюминиевой и пленки ПВХ/Аклар или плёнки ПВХ.
1, 2, или 4 контурные ячейковые упаковки по 7 таблеток, или 1, 2 или 3 контурные ячейковые упаковки по 10 таблеток, или 1 или 2 контурные ячейковые упаковки по 14 таблеток вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.
Условия хранения
При температуре не выше 25 С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Условия отпуска
Отпускают по рецепту.
Внешний вид товара может отличаться от фотографий на сайте.
Информация о лекарственных препаратах, размещенная на сайте, предназначена для специалистов, включает материалы из изданий разных лет.
Приведенная информация на сайте является обобщающей и представлена для ознакомления, не заменяет консультации врача и не может служить гарантией положительного эффекта лекарственного средства.
Семейная Аптека предупреждает вас о возможных отрицательные последствиях, которые могут возникнуть в результате неправильного использования представленной на сайте информации и настоятельно рекомендует перед выбором препарата проконсультироваться со специалистом.
С подробной и актуальной инструкцией на лекарственный препарат вы можете ознакомиться на сайте Государственного реестра лекарственных средств
www.grls.rosminzdrav.ru.
Личный кабинет:
Акции
Лекарственные препараты
Бад и лечебная косметика
Для мамы и малыша
Гигиена и косметика
Продукты для здорового питания
